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  近日,苏州大学研究团队在国际著名期刊《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表题为“Akt-mediated
platelet apoptosis and its therapeutic implications in immune
thrombocytopenia”(Akt调控的血小板凋亡及其在治疗免疫性血小板减少症中的应用)的研究论文,揭示了免疫性血小板减少症(ITP)的发生新机制及其治疗策略。

血小板作为血栓与出血的主要调控“成员”,它的寿命长短直接影响疗效甚至是病人性命。记者11月5日从苏州大学获悉,该校附属第一医院、江苏省血液研究所戴克胜教授团队找到血小板“寿命“和病理情况下血小板被清除的调控机制,以及血小板在血栓形成与出血过程中的功能调控机制,相关成果发表在《临床研究》和《美国科学院院报》上。
半个世纪前,人们已发现血小板在循环血液中的寿命仅有8-9天,体外储存血小板的功能5天之内基本丧失,甚至在肿瘤、感染、糖尿病和原发性血小板减少性紫癜等疾病,以及一些疾病的药物治疗过程中,经常由于血小板减少而导致致死性出血,“罪魁祸首“就是机制不明的血小板寿命缩短而被提前清除。
研究人员发现,蛋白激酶A是血小板凋亡自我平衡的调控因子。无论是衰老或储存状态,还是来源于感染、糖尿病和原发性血小板减少性紫癜患者的血小板,均发生了凋亡,且PKA活性明显降低。使用PKA抑制剂,或在血小板条件性PKA基因敲除小鼠中,发现PKA活性降低可导致内源性线粒体途径依赖的血小板凋亡,从而导致血小板在体内被清除。而PKA激活剂可抑制不同病因导致的血小板凋亡和清除,提升体内血小板数量,延长体外血小板储存时间。研究还证实了PKA通过调节促凋亡蛋白BAD第155位丝氨酸磷酸化,进而调控血小板凋亡。该团队还发现受体相互作用蛋白-3通过选择性地调节血栓素A2及凝血酶介导的血小板活化通路调控血小板功能。
该项研究为血小板相关疾病的诊疗、血小板储存,乃至血小板相关医学难题的解决提供新的理论基础,为研制抗血栓药物提供新的靶点和策略。
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特发性血小板减少性紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)
,被国际 ITP工作组正式统一为免疫性血小板减少症(Immune
thrombocytopenia),仍简称ITP。本病是由于机体免疫系统功能紊乱引起血小板破坏增加致数目减少的自身免疫性出血性疾病,主要以自身抗体介导的破坏性血小板减少为特征,其主要临床表现为皮肤黏膜瘀点、瘀斑、月经量多、尿血,严重者可因颅内出血而危及生命。连云港市第二人民医院血液科通过多年来对数百例ITP患者的诊治,结合国内外最新进展,作如下综述。连云港市第二人民医院血液科庄万传

  免疫性血小板减少症(ITP)是严重威胁人类健康的疾病,可因严重的血小板减少而导致内出血引起死亡。长期以来,国内外学者一直在对ITP进行研究,由于其发生机制尚未完全阐明,仍有一部分病人对现有多种治疗策略反应性较差或无反应。具有抗血小板膜糖蛋白(glycoprotein,GP)
Ib-IX自身抗体的ITP患者,临床表现为更低的血小板计数,并对现有的常规治疗如激素、免疫球蛋白、甚至脾切除反应差。研究发现,抗GPIb-IX抗体可导致血小板Akt活化,Akt通过磷酸二酯酶(PDE3A)调控的蛋白激酶A(PKA)活性减低诱导血小板凋亡,同时,血小板通过Akt途径导致活化。凋亡和活化的血小板暴露膜表面的磷酯酰丝氨酸(PS),使得血小板被肝脏的库弗细胞识别并吞噬清除。研究还发现,抑制GPIb-IX、PDE3A、PKA、PS等的生物学活性,或基因敲除相关蛋白,均可抑制抗体导致的血小板被清除,提升血小板数量。

ITP的发病机制

  该研究揭示了免疫性血小板减少症的发生机制,并为研制治疗血小板减少症药物提供了多种新的靶点和策略。

近年来,ITP发病机制研究取得了重要进展,在体液免疫机制方面,提出了自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常;在细胞免疫机制方面,提出了细胞毒T细胞直接溶解血小板的新理论。

ITP经典的发病机制是自身抗体介导的血小板破坏。大约50%~60%的ITP患者血小板表面包被有
IgG型自身抗体,可识别血小板表面的一种或多种糖蛋白,包括 GPII b/III
a、GPIb/IX、GP I
a/IIa、GPVI等,其中约75%的血小板抗原都位于血小板膜GPII b/III
a、GPIb/IX复合体上,从而被巨噬细胞识别。巨噬细胞表面有多种Fc受体,其中FcγII
A可与血小板表面的抗糖蛋白GPII b/III
a自身抗体结合,激活巨噬细胞酪氨酸激酶 Syk,导致对血小板的吞噬破坏。

血小板破坏的另一个机制是细胞毒作用。Olsson等应用 DNA微阵分选技术发现部分
ITP患者的颗粒酶A、颗粒酶B、穿孔素基因表达增加,同时有关Thl类细胞因子如
IFNCγ和 ILC2受体β的基因表达也增加;缓解的ITP患者CD
3+T细胞可检测到杀伤细胞免疫球蛋白样受体表达增加,该受体通过结合在
MHCI类分子上,下调
CTL和NK的免疫反应,防止靶细胞的损伤。这些发现提示T细胞的直接细胞毒效应是导致血小板破坏增加的机制之一,也可能是那些检测不到血小板自身抗体的
ITP患者的发病机制。

ITP的诊断

国际ITP工作组建议将ITP诊断分为原发性与继发性两种:原发性是指患者无与血小板减少相关的疾病;继发性是指由其它基础疾病或药物导致的血小板减少,如系统性红斑狼疮E、艾滋病与幽门螺杆菌感染,或应用了奎宁与肝素等药物。

对于ITP的分期,既往将病程6个月做为区别急性与慢性ITP的标准,但因部分患者可在1年内恢复,国际ITP工作组现提出新的分期标准,即修定为3月内为“新诊断的
ITP(newly diagnosed ITP),3~12月为“持续性 ITP(persistent ITP)
包括未取得自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者;持续12个月以上为
“慢性 ITP(chronic ITP)” 。难治性 ITP需满足以下所有条件:
脾切除无效或者有效后复发;需要
(包括但不限于小剂量激素)治疗,以降低临床严重出血的危险;原发性
ITP诊断明确,除外其他引起血小板减少症的原因。

国内ITP专家共识会对ITP诊断中的其他些常见问题也做了说明。如:推荐以血小板膜抗原特异性自身抗体检测
(monoclonal antibody immobilization of platelet antigen
assay,MAIPA)检测抗原特异性自身抗体,用以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少;血小板生成素
(thrombopoietin,TPO)仅作为诊断困难时鉴别血小板生成减少和血小板破坏增加
的辅助检测,以助
ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征的鉴别。而血小板相关免疫球蛋白则缺乏特异性,对诊断没有帮助,国内外学者对此已达成广泛共识。

ITP的治疗

ITP治疗的目标为维持血小板于安全水平,并尽量减低治疗毒性,不必使患者的血小板计数达到正常值。欧洲慢性ITP的诊治指南中推荐在下列临床过程中血小安全值分别为:拔牙、补牙≥30×109/L,小手术≥50×109/L,大手术≥80×109
/L,正常经阴道分娩≥50×109 /L,剖腹产≥80×109 /L 。

糖皮质激素和/或切脾仍然为ITP治疗的最主要手段,有效率约为70%。强的松剂量为1
mg/
,2/3的病人在治疗的2~4周缓解,然后在数周内逐渐缓慢减量,但强的松减量的过程中容易复发,仅约
1/3的病人可获长期缓解。近年来,欧美有的指南均将大剂量地塞米松的治疗列入ITP的一线治疗,剂量40mg/d×4d,治疗无效患者可在半月至一月后重复,其研究显示:大剂量地塞米松治疗初治/复发ITP的短期疗效均较好,但复发患者的长期疗效较初治患者要低很多,二者长期有效率分别为25%和83%。Guo
C等证实,地塞米松可以通过逆转ITP患者体内Th亚群的失衡,降低Th1亚群的数目来治疗难治/复发ITP。此外,近年来ITP治疗的进展还有有以下几点:

利妥昔单克隆抗体

利妥昔单克隆抗体是一种抗CD20单克隆抗体,能够特异性地结合并溶解
CD20+B细胞,从而妨碍自身抗体产生,由于其能有效地减少B细胞的数量,导致血小板自身抗体的水平下降,近年来被应用于治疗难治性ITP,在一项
26例复发/难治的
ITP患者应用利妥昔单克隆抗体的研究中,利妥昔单克隆抗体的方案为375
mg/m2/周,连用4周,中位随访时间为 57个月,完全缓解和部分缓解分别为
54%和15%,21个月后
18例有反应的患者中9例复发,35%患者长期有效;在57个月的随访后,42%的患者不需要长期治疗。

重组人白细胞介素-11( rh IL-11)

rh
IL-11是一种促进血小板生成的细胞因子,能直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖,并调节骨髓祖细胞的分化和成熟,诱导巨核细胞分化成血小板,促进巨核细胞的生成和提升体内血小板数量并保持其功能。秦兰等用rh
IL-11治疗慢性 ITP,该研究包括26例慢性
ITP患者,分成2组,1组接受常规激素和免疫抑制治疗,另1组在激素和免疫抑制治疗的基础上联合使用rh
IL-11,治疗28天。结果发现rh
IL-11组血小板数值较对照组明显升高,并有8例患者血小板上升到安全水平,但长期疗效有待于进一步观察。rh
IL-11主要的临床副作用是水潴留,临床上可见患者心律不齐,血红细胞压积、总钠水平和
T3、T4水平降低
,淋巴细胞计数和白蛋白水平降低,血浆容量水平增加,停药后均可恢复正常

TPO受体激动剂

主要包括Eltrombopag和Romiplostin(AMG531,罗米司汀)。Eltrombopag为
TPO非肽类模拟物,是第一个被批准用于治疗成人慢性
ITP的口服血小板生成素受体激动剂,在
118例成人慢性难治性ITP患者中进行的随机对照试验表明,80%以上接受
Ehrombopag 50~75
mg的患者于15天内达到有效标准,其常见不良反应是头痛。Romiplostin为基因重组的TPO多肽模拟物,在共纳入
62例未切脾的和63例脾切除后的慢性ITP患者两项平行的多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验中,未切脾接受
Romiplostim者的总有效率为 88%,脾切除后接受 Romiplostim的慢性
ITP患者的总有效率也达到 79%,均明显高于接受安慰剂组。在一篇关于
Romiplostim长期安全性和有效性的报道中,136例患者中有 22例给药已超过
96周,最长一例达122周。常见不良事件为头痛 、乏力 、腹泻 、鼻衄
、鼻咽炎和关节痛 ,其发生率与剂量无明显关系。严重不良事件
11例,其中有4例为骨髓网状纤维化,停药后网状纤维增生减退;3例为血栓形成,其中1例为颅内血栓伴视乳头水肿和一过性失明。

根除幽门螺杆菌治疗

1998年,Gasbarrini首先提出幽门螺杆菌感染与
ITP发病有关;Veneri等研究发现,68%的幽门螺杆菌阳性
ITP患者在根除幽门螺杆菌后达到 CR和
PR。但Michel和Jarque等则持相反观点,他们发现根除幽门螺杆菌治疗并未改变
ITP的病程。国内有学者认为,幽门螺杆菌感染可能是部分 ITP发病的原因,
ITP患者应常规检测幽门螺杆菌,阳性患者尽早行根除幽门螺杆菌。因此
,幽门螺杆菌与 ITP是否有关还存在争论,还需要大规模的临床研究。

抗-D免疫球蛋白

1983年,Salam等报道了临床第一次静脉注射抗-D免疫球蛋白
治疗ITP的应用。l996年,在加拿大正式批准IVRhlG在治疗
ITP方面的应用。Cooper等对28例Rh阳性非切脾成人
ITP应用IVRhlG进行治疗,一般剂量为 50~75 g/,可只用
1天或连用数天,当血小板
<30×10/L即重复应用,93%有反应,68%患者反复应用均有效。Aslam等证实抗-D免疫球蛋白调理的红细胞吞噬作用的动力学明显慢于调理血小板吞噬作用,而且这与网状
内皮系统吞噬细胞中的磷酸酶活性相关,这提示抗-D免疫球蛋白可能通过主动抑制或变更网状
内皮系统中的信号传导途径来减少血小板的破坏。

环孢素A

Emilia等报道了12例依赖免疫抑制剂治疗的ITP患者用环孢素A治疗,5例达完全缓解,4例达完全缓解但需用药物维持,1例部分有效。环孢素A治疗ITP作用机制为:抑制辅助性
T细胞和II-2的作用。庄唯等研究的结论是在特定浓度下,CsA能增加
ITP患者淋巴细胞的凋亡。环孢素A主要副作用为肝、肾能受损、多毛和继发性肿瘤。

综上所述,近年来ITP发病机制的研究不断深入
,ITP的诊断也更趋完善,并涌现出较多新的针对不同发病环节的药物,临床医生对于ITP的治疗也有了更多的选择。


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