当我们剧烈运动的时候,大脑会释放出大量促进情绪并使人“感觉良好”的激素——内啡肽。也因此,有很多人酷爱运动。近日,一项研究显示,除了会释放让人产生幸福感的激素外,运动还会产生一种可以增强记忆和预防阿尔兹海默症的激素。该研究近日已发表在《Nature
Medicine》上。由美国哥伦比亚大学Vagelos内科与外科学院和Taub阿尔兹海默症和大脑老化研究所的研究员Ottavio
Arancio教授牵头。

几年前,麻省理工学院大脑与认知科学系教授蔡立慧等神经科学家们发现,只要让患有阿尔茨海默症的小鼠暴露在特定频率的灯光下,就能显着减少这种疾病常见的淀粉样斑块。最近,这名华人科学家带领的团队的一项新发现有助于解释该现象,在细胞水平上验证了这种疗法的效果。

在培养的海马神经元细胞中,1
μM胰岛素可以完全阻止ADDL诱导的树突IR缺失,表现为荧光增强。通过检测氧化应激水平的DHE荧光测试发现,在暴露于ADDL的海马细胞中,用胰岛素处理可减少细胞的氧化应激,表现为红色荧光减弱。

  众所周知,运动可以提高记忆,还有研究表明,运动还能够降低阿尔兹海默症风险。但是研究人员对其中的原因知之甚少。

该成果于5月7日在线发表在《神经元》杂志。研究人员认为,这种疗法不仅有益于神经元,还帮助一种负责清除大脑碎片行使“免疫吞噬”功能的小胶质细胞。总的来说,这种疗法可以减少炎症、增强突触功能、防止细胞死亡。

同样暴露于ADDL为期24小时,胰岛素处理过的神经元细胞与未处理过的相比,前者突触树突棘更多,突触结合的ADDL更少。

  几年前,运动专家们发现了一种名为鸢尾素(irisin)的激素,在运动期间,这种激素会释放到循环系统中。最初的研究表明,鸢尾素主要在能量代谢中起作用。但是这项新研究发现,这种激素还能促进大脑海马神经元的生长,这是一个对学习和记忆至关重要的区域。

研究人员还发现,闪烁的光刺激增强了小鼠的认知功能,在空间记忆测试中,小鼠的表现要比未经干预的小鼠好得多。这种疗法还对老年健康小鼠的空间记忆产生了有益的影响。

阿尔茨海默病:你了解多少?

  Arancio说:“这项发现或许能够解释为什么运动能够改善记忆以及在阿尔兹海默症等脑部疾病中发挥保护作用的可能性。”

蔡立慧是对阿尔茨海默症领域的科学研究有接触贡献的华人学者,凭借在该领域的诸多工作,其于2011年当选为美国国家医学院院士,美国国家医学院是美国国家学院(United
States National Academies)四大机构之一。

阿尔茨海默病是神经系统疾病,表现为记忆丢失并逐渐进展为严重痴呆。1906年,德国精神科医师阿尔茨海默首次发现了这种疾病。在随后的研究中,人们发现AD伴随着一系列组织病理学、分子以及细胞信号通路的变化。包括神经细胞死亡、神经原纤维缠结、β淀粉样蛋白聚集和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等。有研究提示,在早期AD中,神经细胞对葡萄糖利用下降、能量代谢受损等均与胰岛素信号通路受损有关。

  在这项新研究中,Arancio带领国际研究团队首先在人群中寻找鸢尾素与阿尔兹海默症之间的联系。他们利用脑库的组织样本发现鸢尾素存在于人的海马体中,而阿尔兹海默症患者海马体中这种激素的水平会降低。而电生理和行为分析显示,阿尔茨海默小鼠模型大脑中FNDC5/鸢尾素水平的增加,则可以显著提高了突触的可塑性和记忆力。

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美国学者于2005年证实,胰岛素和胰岛素样生长因子-1、IGF-2及其受体在AD患者中枢神经系统中的表达显着降低,而且降低幅度与AD进展程度相关。这样的结果把AD与胰岛素明确联系在了一起,也第一次提示“AD可能是3型糖尿病”的假说。相关论文发表于《阿尔茨海默病杂志》[8455新澳门路线网址 ,J
Alzheimers Dis 2005,7:63]。

  背后的作用机制是什么?研究人员最终得出,FNDC5
/鸢尾素会减少由β淀粉样蛋白寡聚体诱导的突触相关基因的表达,也会激活海马神经元中和阿尔茨海默症相关的转录抑制。

麻省理工学院大脑与认知科学系教授蔡立慧 MIT官网 图

ADDL的神经毒性作用

  在这些模型中,鸢尾素还可以防止由β淀粉样蛋白寡聚体暴露造成的树突棘损失,这可能是通过减少β淀粉样蛋白寡聚体和神经元的结合,以及降低可溶性Aβ42的水平来实现。最后,鸢尾素还刺激cAMP-PKA-CREB信号通路,该通路负责记忆的形成。

有益的脑电波

大脑中的神经突触和突触可塑性在记忆功能中起着至关重要的作用。每个神经元细胞都伸出轴突和树突,它们的表面布满突起状的树突棘。树突棘是神经元间形成突触的主要部位,而突触又连接了各个神经元细胞。在学习记忆过程中,突触可塑性常与树突棘的形态变化相伴发生。

  研究团队还提出证据表明,在阿尔茨海默症模型中,FNDC5/鸢尾素可以调节运动对突触可塑性和记忆的保护作用。每天游泳可以让实验小鼠免受AβO诱导的突触障碍和记忆丧失,也能增加大脑中FNDC5
/鸢尾素的水平。

阿尔茨海默症,俗称老年痴呆症,是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年,德国精神病学家和病理学家爱罗斯?阿尔茨海默(Alois
Alzheimer)首次发现并以他的名字命名了这种疾病。至今100多年过去,人类尚没有找到解开这道难题的钥匙。

1998年,美国西北大学的克莱因等首次将AD的致病元凶“曝光”——由β淀粉样蛋白寡聚物形成的β淀粉样蛋白衍生的可扩散配体是一种神经毒素,可与神经突触结合,破坏其结构、阻碍其功能;突触与ADDL结合后,神经元细胞之间无法“沟通”,进而引起记忆丢失和相关的神经损害。相关论文发表于《美国科学院院刊》[Proc
Natl Acad Sci U S A 1998,95:6448]。

  值得一提的是,抑制FNDC5/鸢尾素在大脑中的作用则会消除它原有的积极作用。更进一步的是,外周给药FNDC5/鸢尾素则可以继续提供这种保护。相较之下,外周抗体中和掉FNDC5/鸢尾素则会损害突触可塑性和记忆,阻断运动的保护作用。

目前对于该病的致病机理众说纷纭,主流假说主要集中在β淀粉样蛋白堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化。然而,截至目前,国际各大药企基于这些假说的药物研发纷纷折戟。

大约一年前,Klein等又发现,神经元细胞表面的胰岛素受体对ADDL非常敏感,进一步揭发了ADDL的“罪行”——ADDL可导致神经元表面IR数量减少,干扰胰岛素信号传导,进而导致神经元对胰岛素的敏感性降低,甚至发生胰岛素抵抗。相关论文发表于《美国试验生物学学会联盟杂志》[FASEB
J 2008,22:246]。

  这些发现指出,运动诱导的外周激素可以到达大脑,并防止AβO诱导的突触和记忆功能障碍。

蔡立慧带领团队另辟蹊径的这种方法,被认为可能打开阿尔茨海默症治疗的新格局。

  研究团队认为,这些新的发现为阿尔茨海默症的发病机制和治疗策略提供了新的思路。首先,他们提供了强有力的证据,证明大脑中FNDC5/鸢尾素水平降低与阿尔茨海默症相关的认知缺陷之间存在联系。因此,FNDC5/鸢尾素是诊断和监测阿尔茨海默症的潜在生物标志物。

蔡立慧的思路在于,此前的研究发现,阿尔茨海默病患者往往伴随着γ波振荡受损症状,这也被认为是该疾病的结果之一,蔡立慧团队正是反以此结果为切入点。

  研究团队还发现,在正常的老年人大脑和路易体痴呆症患者中,FNDC5/鸢尾素水平的含量也有所降低,这表明这种激素对大脑紊乱和衰老的影响更为广泛。其次,FNDC5/鸢尾素作为通过运动维持突触功能和记忆作用的关键介导,可能是老年阿尔茨海默症患者可选择的治疗方案。

脑波,是指人脑内的神经元细胞之间传递信息时产生的生物电信号。人类的大脑在不同行为及状态下可以产生多种脑波,常用的为β波、α波、θ波、δ波和γ波等。其中γ波的频率为典型为40赫兹,γ波被认为有助于正常的大脑功能,如注意力和记忆力。

  特别是,外周给药FNDC5/鸢尾素的有效性可以使其成为一种有吸引力的治疗候选药物。

2016年12月,蔡立慧等人最初对闪烁光的影响进行的研究表明,以40赫兹的频率进行的视觉刺激会在视觉皮层中产生γ波,减少大脑中的β淀粉样蛋白。

  研究团队同时强调,鸢尾素是如何进入大脑并与大脑相互作用的,以及该蛋白是否对人类具有类似的效应,还需要进一步的研究。研究人员称,这还只是动物实验结果,要把鸢尾素用于人类临床治疗,还需要至少3至4年的研究。

2019年3月,团队进一步发现,将闪烁的光和声音刺激结合起来,可以进一步减少斑块,并产生显着的影响,延伸到与学习和记忆相关的海马和部分前额皮质。研究人员还发现,这种非侵入性的光和声诱导的γ波对认知都有好处。

在研究团队的这项最新研究中,研究人员想要更深入地研究这些有益影响是如何产生的。他们重点研究了两种不同的小鼠,均通过基因工程导致小鼠患有阿尔茨海默症。

其中一种被称为Tau
P301S,Tau蛋白产生突变,这种蛋白会形成神经原纤维缠结。这也是阿尔茨海默症患者脑部的明显特征之一。另一种被称为CK-p25,可以诱导产生一种叫做p25的蛋白质,导致严重的神经退行性变。

蔡立慧说,这两种模型显示的神经元损失都比他们在最初的光闪烁研究中使用的模型要严重得多。

研究人员发现,对小鼠进行视觉刺激,每天1小时,持续3到6周,对神经元退化有显着的影响。研究团队实施干预的时间点是在上述两种类型的阿尔茨海默症小鼠即将出现神经元退化之前。

结果显示,经过3周治疗的Tau P301S小鼠没有出现神经元变性,而未经治疗的Tau
P301S小鼠失去了15%-20%的神经元。CK-p25小鼠的神经退行性变也得到了预防,它们则接受了6周的治疗。

“我研究p25蛋白已经超过20年了,我知道这是一种非常具有神经毒性的蛋白质。我们发现,p25转基因表达水平在治疗组和未治疗组小鼠中完全相同,但在治疗组小鼠中没有发生神经退行性变。”蔡立慧说,“我从来没看到过这种现象,这很令人震惊。”

研究人员还发现,在莫里斯水迷宫的空间记忆测试中,接受治疗的小鼠表现得更好。有趣的是,他们还发现,这种疗法改善了老年小鼠的表现,这些小鼠没有患阿尔茨海默症的倾向。

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左:阿尔茨海默氏症小鼠大脑;右:接受了非侵入性视觉刺激治疗的小鼠,显示出神经退行性变要少得多。

基因变化

为了弄清楚在细胞水平上发生了什么,研究人员分析了治疗组和未治疗组小鼠的基因表达变化,包括神经元和小胶质细胞。

在未治疗小鼠的神经元中,研究人员发现与DNA修复、突触功能和细胞囊泡转运相关的基因表达下降,而囊泡转运对突触的正常功能至关重要。然而,经过治疗的小鼠比未治疗的小鼠表现出更高的基因表达。研究人员还发现,在接受治疗的小鼠身上,突触的数量更多,一致性也更强(测量大脑不同部分之间的脑电波同步程度)。

在对小胶质细胞的分析中,研究人员发现,未治疗小鼠的细胞表达了促进炎症的基因,但经过治疗小鼠的这些基因明显减少,与运动相关的基因增加。研究人员说,这表明在接受治疗的小鼠中,小胶质细胞可能在对抗炎症和清除可能导致淀粉样斑块和神经纤维缠结形成的分子方面做得更好。他们还发现容易形成缠结的Tau蛋白水平也较低。

蔡立慧说,研究人员目前正在研究的一个关键问题是γ波是如何触发所有这些保护措施的。

“很多人一直在问我,小胶质细胞是否是这种有益作用中最重要的细胞类型,但说实话,我们真的不知道。”蔡立慧说,“毕竟,γ波振荡是由神经元发起的,我仍然认为它们是主要的调控器。我认为这种振荡本身一定触发了一些细胞内的事件,就在神经元内部,而且它们在某种程度上受到了保护。”

研究人员还计划在症状较严重的小鼠身上测试这种疗法,看看神经退行性变开始后能否逆转。

值得一提的是,研究团队还开始了对人类患者进行光和声音刺激的I期临床试验。

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