血小板减少——还是幽门螺杆菌惹的祸?

  近日,苏州大学研究团队在国际著名期刊《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表题为“Akt-mediated
platelet apoptosis and its therapeutic implications in immune
thrombocytopenia”(Akt调控的血小板凋亡及其在治疗免疫性血小板减少症中的应用)的研究论文,揭示了免疫性血小板减少症(ITP)的发生新机制及其治疗策略。

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体检发现幽门螺杆菌感染,多年血小板减少病史1个月前,一位年近八旬的老年女性患者,因体检发现幽门螺杆菌感染前来就诊,患者没有明显的消化道症状,但在仔细询问病史后,发现患者有血小板减少的病史多年,曾多次就医检查治疗无效。我告诉病人,她的血小板减少可能与幽门螺杆菌感染有关,我建议患者进行幽门螺杆菌根除治疗;并告诉患者,如果不是因为她有血小板减少的问题,按照患者目前的高龄,单纯体检幽门螺杆菌感染,没有消化系统症状,在没有特殊指征情况下,通常是不建议服用抗生素治疗幽门螺杆菌感染的,因为抗生素对老年患者的应用是存在一定的风险的,尤其对于高龄老人,应用抗生素更需要慎重;而患者有血小板减少,出血风险增加,尤其对于老年患者,如出现意外跌倒损伤时,就会有发生大出血的可能;从血小板减少这个角度来看,患者接受抗生素治疗虽然可能存在一些副作用的风险,但利大于弊。经过与患者及其家属的充分沟通,我给患者处方了治疗幽门螺杆菌感染的药物,在服用药物治疗2周后,患者如约复诊,一进诊室,老太太就开始给我鞠躬,并一再地说谢谢我,因为在接受抗幽门螺杆菌药物治疗后,患者多年降低的血小板已经恢复了正常。1年多前,一位60多岁血小板减少患者(血小板最低时仅4000/ml),同样也是在我这里接受了幽门螺杆菌根除治疗成功后,困扰患者十余年的顽疾终于获得了治愈。同样的故事,时常会在诊室中上演,总有些患者是幸运的。免疫性/特发性血小板减少性紫癜上述患者的血小板减少性疾病,被称为免疫性或特发性血小板减少性紫癜,由于多数ITP患者血清中能够检测到特异性血小板抗体,提示ITP疾病的发生与自身免疫因素相关,该疾病被认为是一种具有典型器官特异性的自身免疫性疾病。体内产生的抗血小板自身抗体,与血小板和巨核细胞结合后,通过加速网状内皮系统对血小板的破坏、抑制血小板生成,导致血液循环中的血小板减少,从而引发相关的临床症状。根除幽门螺杆菌治疗可使部分成人ITP患者病情获得缓解1998年国外学者首次报道了幽门螺杆菌感染与ITP的相关性,研究者观察到18名ITP患者中有11名感染了幽门螺杆菌,所有成功根除了幽门螺杆菌的ITP患者的血小板计数均显著增加,而幽门螺杆菌阴性及根除失败的患者血小板计数无明显变化,在8例获得幽门螺杆菌成功根除的患者中,有6例患者在后期的随访中抗血小板抗体消失。此后有荟萃分析研究结果显示,成功根除幽门螺杆菌后,ITP患者的完全缓解率(血小板计数≥100×109/L)和总体缓解率(血小板计数≥30×109/L和基础计数至少加倍)分别为42.7%和50.3%,研究发现对于来自于幽门螺杆菌感染率高的地区的患者,其预期的检测和治疗疗效会更好。中国属于幽门螺杆菌感染率高的国家,平均感染率超过50%,因此,对于中国的ITP患者,进行幽门螺杆菌感染的检测和治疗,患者的获益会更大。幽门螺杆菌感染在儿童ITP的发生发展的作用?儿童ITP的临床过程与成人患者有很大差异,通常表现为急性病程,大约有20%的儿童ITP患者血小板减少持续6个月以上。目前对于幽门螺杆菌感染在儿童慢性ITP中作用的相关研究较少。一项纳入了16个中心244例<18岁ITP患者的前瞻性研究结果显示,该组患者的幽门螺杆菌感染率为20%,在成功根除了幽门螺杆菌的患儿中,有39%的患儿的血小板计数明显上升。临床观察研究显示,在特定人群中,儿童幽门螺杆菌感染的患病率低于患有ITP的成人,而目前已有的观察儿童幽门螺杆菌根除治疗后血小板恢复情况的研究存在高度的不一致性,在不同国家和地区、甚至同一国家不同地区的研究结果都可能截然不同,这一现象提示幽门螺杆菌感染在儿童ITP的发生发展中可能仅具有次要作用。幽门螺杆菌感染诱发ITP的可能机制分子模拟机制:研究发现幽门螺杆菌的某些成分与血小板表面抗原之间存在相似的抗原表位,即所谓的分子模拟,幽门螺杆菌通过分子模拟同时与幽门螺杆菌成分和血小板表面抗原反应产生交叉反应抗体,从而导致了ITP的发生。其他可能机制:慢性幽门螺杆菌感染可能作用于宿主的免疫系统,刺激获得性免疫反应的产生,导致自身激活的T细胞和B细胞出现,诱导机体的系统性炎症反应,诱导自身抗体形成,使血小板更容易被吞噬和破坏。成人ITP患者,应检测和治疗幽门螺杆菌感染目前已有很多研究分别从ITP患者幽门螺杆菌感染的流行病学、临床特征、治疗反应及其发病机制等方面进行了分析和研究,虽然仍然有一些问题尚未解决,但幽门螺杆菌感染与ITP的关系已经普遍得到了学者们的一致性确认,中国和国际上多个幽门螺杆菌感染相关诊疗指南,均已将成人ITP纳入了幽门螺杆菌感染的检测和治疗指征。

  免疫性血小板减少症(ITP)是严重威胁人类健康的疾病,可因严重的血小板减少而导致内出血引起死亡。长期以来,国内外学者一直在对ITP进行研究,由于其发生机制尚未完全阐明,仍有一部分病人对现有多种治疗策略反应性较差或无反应。具有抗血小板膜糖蛋白(glycoprotein,GP)
Ib-IX自身抗体的ITP患者,临床表现为更低的血小板计数,并对现有的常规治疗如激素、免疫球蛋白、甚至脾切除反应差。研究发现,抗GPIb-IX抗体可导致血小板Akt活化,Akt通过磷酸二酯酶(PDE3A)调控的蛋白激酶A(PKA)活性减低诱导血小板凋亡,同时,血小板通过Akt途径导致活化。凋亡和活化的血小板暴露膜表面的磷酯酰丝氨酸(PS),使得血小板被肝脏的库弗细胞识别并吞噬清除。研究还发现,抑制GPIb-IX、PDE3A、PKA、PS等的生物学活性,或基因敲除相关蛋白,均可抑制抗体导致的血小板被清除,提升血小板数量。

引言

  该研究揭示了免疫性血小板减少症的发生机制,并为研制治疗血小板减少症药物提供了多种新的靶点和策略。

由人民卫生出版社与中华医学会血液学分会血栓与止血学组发起,共同打造了《血小板减少症经典病例》,我们会选取书籍中优秀的病例,通过「血小板卫士——血液青年医师培养计划」之大咖公开课形式与广大医师分享诊疗经验、探索学科前沿,交流临床棘手问题。希望通过各位大咖讲者丰富的治疗临床经验,最终造福中国血小板减少症患者。

第 4
期公开课,丁香园特别邀请到了首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖和中山大学孙逸仙纪念医院方建培两位教授,分别为我们分享了《儿童
ITP 诊疗新进展》《儿童血小板减少症临床干预决策》
,一起来关注一下吧!

吴润晖教授:儿童 ITP 诊疗新进展

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目前为止,ITP
的相关机制仍然不是完全清楚。但最新研究表明,自身抗体的特异性决定了 ITP
中血小板清除的途径1;抗血小板抗体和细胞毒性 T
淋巴细胞诱导巨核细胞凋亡,直接参与了血小板的破坏2,3;T 细胞免疫异常参与
ITP
慢性过程,促炎细胞的过度活化,更容易产生抗体4;激活的血小板同样参与免疫功能的进一步紊乱。

吴润晖教授强调,ITP
的病理过程已经成为一个复杂的现象,几乎涉及先天性和适应性免疫系统的所有要素。ITP
的核心问题是产生了抗血小板自身抗体5,导致单核巨噬系统破坏血小板过多,进而出现了血小板减少。

针对 ITP 的诊断,吴润晖教授提到了「冰山现象」。她指出,我们看到的 ITP
只是一小部分,而藏在「冰山」下面的疾病问题还有血小板生成异常、免疫系统紊乱和骨髓衰竭等。迄今为止,本病尚无「金标准」,需不断排除其他可以引起血小板减少的疾病。针对
ITP 错综复杂的鉴别诊断,吴润晖教授强调「没有恢复的 ITP
诊断永远在路上」,并给出了详细的实验室诊断选择建议,详见下表。

表 1 ITP 错综复杂的鉴别诊断和检测建议

吴润晖教授:儿童 ITP 诊疗新进展

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针对儿童 ITP 的治疗,吴润晖教授提出了 3
点原则:只治疗那些需要治疗的人、用有效的药物进行治疗、在需要治疗的时机治疗每一个患儿。

什么时候是需要进行治疗的时机?吴润晖教授强调,一定要针对患者出血情况进行预测之后考虑是否需要治疗,而独立于血小板计数的血小板功能测试与
ITP
出血严重程度相关。由于血小板减少的数目与出血倾向并不完全一致,在临床观察过程中,一旦患者出现黏膜出血,要及时进行干预。

在一线治疗方案的选择上,吴润晖教授提出了以下几点思考:目前可使用的一线治疗方案有哪些?应用激素的挑战和潜在解决方案?静脉注射免疫球蛋白的挑战和潜在的解决方案?能否将二线治疗用于一线?能否预测演变慢性
ITP?

在经过详细的论证和思考之后,吴润晖教授认为,到目前为止,没有任何药物可以预防慢性
ITP,因此早期治疗不能防范儿童 ITP 发生。同时,针对儿童慢性难治性
ITP,吴润晖教授依据 ASH 提出了儿童 ITP
的治疗建议,并对艾曲泊帕等二线治疗药物的相关研究进展进行了探讨。

方建培教授:儿童血小板减少症(TCP)

临床干预决策

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结合 IWG 2009 报告,方建培教授指出,儿童 ITP 的治疗目标与成人 ITP
一致,应当包括提升血小板计数至安全水平、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量6。

儿童 ITP 的治疗措施更多取决于出血的症状,而非血小板计数。对无出血症状的
ITP 患儿,无论其血小板计数如何,均无需治疗6,7。当血小板计数9/L
或伴出血症状时,
可对患儿采取药物治疗措施7。此外,有必要对所有患有严重出血症状的儿童进行治疗,对于中度出血风险增加的儿童也应考虑治疗,根据出血的严重程度,治疗方案如下8:

表 2 出血严重程度与治疗方案对照表

方建培教授指出,影响儿童 ITP
治疗决策的其他因素应包括易于给药、长期毒性、不良反应、患儿/家长偏好、疗效感受、可能缓解等。对一线治疗无效病例需对诊断再评估,进一步除外其他疾病,然后根据病情酌情应用二线治疗方法7。对于其他类型的儿童血小板减少疾病的管理可参考
ITP 的治疗方法采取对症治疗,但治疗方法需根据不同的发病机制加以选择。

小结

迄今为止,ITP 的机制研究仍未完全研究清楚,而对于 ITP
诊断同样没有「金标准」,需进行排他性诊断。因不同的治疗方法疗效和临床获益不同,儿童
ITP 在临床治疗中需根据患者具体情况进行个体化诊疗。艾曲泊帕是首个口服 TPO
受体激动剂,也正成为儿童 ITP 及其他类型的儿童血小板减少症治疗的新选择。

2019 年 8 月 22
日,由国家医保局、人社部共同印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布,将艾曲泊帕乙醇胺片纳入抗出血药乙类范围。由于国家医保政策支持,能够保证临床上更多
ITP 患者进行及时、持续、充分的治疗,争取最大的健康获益。

参考文献

  1. LeVine DN, et al. Vet Clin Pathol. 2019, 48 Suppl 1:17-28.

  2. Ewout J, et al. Blood. 2004, 103(2):500-506.

  3. Chow, et al. Blood. 2010.

  4. Zufferey A, et al. J Clin Med. 2017, 6(2):E16.

  5. N Cooper. NEJM. 2019.

  6. Rodeghiero F, et al. Blood, 2009, 113(11):2386-2393.

  7. 中华医学会儿科学分会血液学组. 中华儿科杂志. 2013, 51(5):382-384.

  8. Drew Provan, et al. Blood. 2010, 115:168-186

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